“默克、迈邦、泰舸赛迩及法国HCS 工艺论坛”经典回眸

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“默克工艺论坛”经典回顾

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      感谢几位资深专家刚刚为大家分享生物工艺的知识与信息，包括灌流工艺、培养基、到再生医学等方面的新兴技术，以及国产化的产品，和国外的新技术新趋势。那么，在此圆桌论坛的环节，借此机会，与几位专家互动、交流一下： 

     先抛一个问题给默克的王晖总，默克作为一家300多年，非常有历史积淀的全球跨国企业，默克一直崇尚innovation即“创新”，那么从默克布局去看，对于下一代连续流工艺，默克会有什么样的发展路径或者发展理念，请王晖总分享一下，谢谢！

     从创新这个角度来说，仅代表我个人分享一下我对创新的理解，默克作为一家具有350多年历史全球性的跨国公司，业务领域跨越生命科学，医药健康，电子科技领域，仅生命科学就有近30万种产品，但是保持好奇心和创新一直是默克持续追求的方向。

      在我的理解看，工艺解决方案的创新是多维度的，基于现有产品的一些改良优化属于微创新，这方面是每个公司都在持续进行的工作，默克也不断持续升级我们之前工艺模板方案上的各个产品线，然后提升它的效率，或者是满足更多的一个需求。那么行业内这类创新其实也很多，特别现在国产化的进程中，有很多把原来的国外的一些先进技术作为国产化的一些创新去做改良，降低成本。但仅仅有微创新是不够的。过多的微创新容易导致同质化太多，或者称之内卷，对吧？因此默克工艺解决方案的理念更注重，另一种，是颠覆式的创新，这一类的创新需要长期的前瞻性巨大投入和耐心，要具有领先10年甚至20年的眼光，当然也要承受很多的风险和等待。近些年默克工艺解决方案专注于下一代生物工艺，我们推出了BioContinuum^TM 平台，以连续生产的概念为代表，不仅仅从单个的单元操作设备上，包括灌流的反应器，灌流的设备，连续的纯化和除病毒等，这些就是单元操作创新，再有就是PAT技术，再到Bio4C®数字化软件平台，打造下一代生物制药4.0的连续制造。今天我介绍的拉曼光谱技术也属于这个平台PAT和数字化应用的一部分。当然，从目前国内外的情况看，这一概念还是比较超前的，但欧美国家已经陆续有一些项目进行申报，国内一些头部企业在进行技术积累。我们目标是从根本上改变生产模式，提升生产率，打造智能连续的数字化生物药工厂产线。

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“法国HSC工艺论坛”经典回顾

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     Now let’s start with Dr.Maubon. I know a little bit about your company and I know it is a disruptive technology which will have a huge impact on biopharma industries. My question goes for your development strategy and next plans, especially in China? What are your major challenges and plan to go forward?

     That I have learned during my career in pharmaceutical industries is that R&D to find new drug or new treatment is very challenging, very time consuming (10 to 20 years) and very expensive. Pharmaceutical industries face big issues that is the lack of innovation, the regulation is more and more restrictive and due to the current process, the failure rate to find new drugs is very very high : more than 90% of drug clinical candidates fail to go through all clinical trials phases. With the beginning of chemical industries in the beginning of the XX century, pharmaceutical industries have worked on the development on new chemical entities (NCE) from chemistry to find new drugs. During one century working on NCE, we have learned that due to the fact that they are very small molecules, they are not selective and thus not efficient to cure complex and long term disease such as cancer, metabolic disease and neurodegenerative diseases. The nature is well being, we know that large molecules found into the body are more efficient since there are more selective. At the begining of this century, pharmaceutical industries have thus started to work on biologicals (miRNA, peptides, antibodies). To go forward for the future of medicine, we need to continue to complexify the drugs since now we are moving to use exosomes, gene and cell therapy, we are able to recreate engineered tissue for regenerative medicine and I am pretty sure that we will be able to recreate a full organ in the future. And we are able to go in this direction because we have now 3 break through biotechnology : CRISPR-CAS9 for gene engineering, iPSC for cell enginerring and now BIOMIMESYS for tissue engineering. In parallel, we need to complexify the drug discovery process. Instead of workong on target-based screening or phenotypic screening on cells in 2 dimensions, we need to recreate the full complexity of the diseased organ such as cells embeded in their pathophysiological microneviorement and use microfluidic device to mimic the dynamic flow rate into the body to recreate organ-on-chip and in the future human-on-chip.

I know that BIOMIMESYS is a breakthrough technology for the future process to find new drugs but also for the furture of treatment in regenerative medicine and by recreating a full organ. But in Europe, researchers are more conservative and more followers. European regulation is more cautious when we speack about new technologies for human health. Gene and cell therapy is really more advanced in Asia compared to Europe. Researchers in Asia have more open-mind. The Asian market is thus more accessible when you own a disruptive technology such as BIOMIMESYS and especially in China. I think that China is the place to be for the future of medicine. Since sevearl time that I come in China, I am really impresed by the development of the different bioparks everywhere in China. Owning such amazing breakthhrough technology is really challenging and needs to be developed in the right environment. In France, we have already developed BIOMIMESYS in different format for reseach use, durg discovery or drug tting for personalized medicine and in Asia, we want to go further by implkementing a GMP process and do clinical trials to use or engineered tissues for regenerative medicine. The challenges now is to make known this tehcnology to customers, to implement close collaboration to go to regenerative medicine but also to succeed to do all steps from pre-clinical trials to clinical trials in order to convince the regulation for the use of this kind of technology in regenerative medicines.

      我现在负责亚太区业务，王老师的问题，可分两部分解答，刚才Nathalie Maubon博士，从生物医药的一个发展趋势，也就是为什么法国公司HCS在2014年成立以后，一直在潜心研发细胞培养的基础技术，那么9年以后今天,第一次在中国亮相，那么实际上也是这样，她认为未来实际上在生物医药这个领域也是从原来的小分子药物发现，到现在大分子生物医药还是生物药那种测试药物的有效性毒性测试方面实际上也在变革了，我们现在面临的一个变革的时代是什么？现在药物发现越来越少，能够有成功通过临床的成功率，像肿瘤的话就3.4%，那么实际上在未来的话，我们要从基础的方面加强研究，就是不仅仅药物要对细胞有效，还要对考虑到细胞的微环境影响，这其实就是法国HCS公司一直专注深耕的技术，公司在法国于2014年成立，先从CRO开始做起，也是从2D模型到3D模型一步，一方面在开发一些产品，另外做了几十个欧美的客户，很多客户也在中国。

实际上，“从服务这个产品”到现在的应用，主要的应用是一个药物发现，在生物制造，在精准医疗一些类器官，包括未来的一些再生医美、移植方面等等，都需要用到细胞很基础的培植技术，我们来到中国也一样，实际上是希望能把法国公司9年积累，不仅是产品的开发，更能把服务、数据模型及产业落地到中国，在这方面也期待着各位老师、专家一起的推动，希望这个技术能够很好的被中国生物医药公司所用。

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“迈邦工艺论坛”经典回顾

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     关于培养基，其实大家都比较关注，那么咨询一下迈邦生物的王总，从您的理解，在目前生物医药的新发展趋势下，贵司最大的发展挑战在哪？此外，迈邦是怎么应对挑战及如何布局的呢？

     在生物制药行业高端制剂领域，小部分企业对于国产细胞培养基的应用和发展仍然存在一些顾虑，但随着近两年大量的国产培养基被用于替换早期培养基，并用于实际的商业化生产，这种顾虑越来越少。实际上，近几年国产培养基在中国最顶尖的工业客户群里，经过大量的数据验证下来，比如单抗产品用的CD培养基等，无论是在配方性能、还是稳定供应上，国产培养基在中国已经非常成熟了。

     虽然在一些小的领域里面，比如说细胞治疗，因为市场容量或者需求暂时没有那么大或旺盛，所以可能国内Top 3/4培养基公司没有重点去关注，但实际上能力已经完全具备了。比如，在新配方开发方面，迈邦生物可以三个月之内就形成一款新的配方产品，而且是无血清或者CD培养基，并在两周之内完成新配方的转GMP生产，这是国产培养基整体的一个进展或者进度。

     回到主持人的一个问题，在现在和未来迈邦生物有哪些挑战，以及说整个生物工艺的一个发展的趋势？

 实际上，国内药企依然面临供应链的稳定供应压力。无论是由于地缘政治、还是因为当下集采、国内药企的发展需求，药企都需要降本增效，以实现将原本年几十万的用药成本，现在降到了2万左右，未来甚至可能降到几千块钱的用药成本，从而惠及更多消费患者。

从培养基角度来分析：

 第一点，在普通的细胞培养工艺里边，培养基成本大概占30%以上的成本，而在主题分享环节，泰舸赛迩白教授主讲的灌流工艺里面，培养基的成本占比超过50%，怎么样去降低药物的成本，培养基是大头中的大头，所以一定要把培养基产品做成国产化、本地化，而且需要这种低成本的原材料。

第二点，在各种新的工艺里面，对于培养基新配方开发要越来越高的。比如说之前,灌流工艺里面，大概可以做到30~40百万个细胞/毫升的密度，现在的话，迈邦生物的很多客户端，可以做到80~100百万个细胞/毫升的密度，所以，对于细胞培养基的配方组成要求是非常高的。

 最后一点，可以看到基本90%以上的临近三期的项目，会做培养基的替换，留给药企的时间只有3--6个月，有的规划好一点是1.5年时间，实际上这个时间是非常紧的。对于国内的培养基公司，在短时间内，如何高效地开发出符合客户产量、质量要求的培养基，比如说提升产量1-2倍甚至更高倍数的培养基配方，就显得非常重要，而且要快速的建计划，提供稳定的产品！

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“泰舸赛迩工艺论坛”经典回顾

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     好的，谢谢王延涛总的精彩分享，之前关注到培养基与未来连续流工艺的一个话题，是在2021年有一个国外报告提到“全球所有的生物工艺从业者，将近有50%的从人员正在考虑转向连续流工艺”，连续流工艺推广对培养基的需求量会越来越大，这确实也是一个非常大的市场契机。

说到灌流工艺，有必要听听白仲虎教授的高见，比如说像连续流培养，国内外相比的话，它有多大的区别？目前国内处于一个什么样的阶段？另外，就是从供应链的安全的角度来看的话，国内的发展还存在哪些瓶颈和挑战？

     ok，其实我接触到更多的灌流技术是回到国内工作之后，所以说这个国内外灌流技术的对比很难说的比较准确。但是根据参加会议、同行交流，国内某个很著名的CDMO公司，其实它在国外的业务上，90%以是采用灌流技术！ 

     那么针对国内，个人有一个观点，其实这个技术在国内的推广，为什么现在不如欧美国家，第一个就是原来国内建的生产线产量产能太大，其实大罐子已大量的建好，那么采用灌流技术对它来讲有没有必要是需要考量的。第二个上了灌流之后，因为可以委托CDMO将工艺开发出来，那么他用的这套系统是进口的，进口的价格就是卖的贵,怎么办？那么这也就限制了企业，企业能用流加工艺来做的话，为什么一定要用灌流？

     培养基也是个考验，所以跟迈邦生物王总深度讨论过这个事情，假如说我们把这块都实现了国产化，这些技术在新的产品和以后的发展肯定是一个很大的促进，其实我觉得在这一块肯定会,坚信这一点!

从供应链安全的角度，现在有压力，只要像中国的国产化工艺公司一块努力，可能过几年，中国人一旦干起来了，这个事就可以解决，可以有个好结果。以后是靠量取胜，基本上大家要有信心，当然过程还是很艰难的，要有心理准备。

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观众提问互动

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     好的，谢谢白教授的分享，因为日程的关系，后面交流的时间留给现场观众，几位嘉宾、大咖都在，现场的观众有哪些问题需要跟专家交流，欢迎提问。

想请问一下灌流工艺的话，是否会涉及到流量监测比较细节的方面？

      灌流培养工艺，是需要控制一些流量的，因为在连续的工艺过程当中，要有一个培养基加入和培养上清液以及可能的细胞移除的环节，我们需要保证一个流量的平衡，这里需要我们对进出的流量及进行监控，是比较重要的一个参数。

     想问一下王总，刚刚说到默克在投入长期的、持久的创新，想问一下拉曼这种检测方式的工艺，大概在默克未来的定位里面，它是在什么样一种定位的位置，包括它大概会有些其他的检测方案，然后还需要一些工作的支撑？

     谢谢你的问题。从长远的布局来看，为什么我们说要做连续生产？

其实就像近些年蓬勃发展的单抗一样，回到10年--20年前的时候，那时候很多生物制药还是重组蛋白和一些酶，主要就是细菌酵母表达的一些重组蛋白，那时默克作为主流供应商之一，已经在布局单抗的整体解决方案和一次性技术，回过头来看，这种长远的战略布局造就默克能成为最近这10~15年单抗解决方案和一次性技术的主流供应商之一，肯定是有这种长期超前的一个布局投入，那么，连续流这一块其实也是一样的。我个人认为，生物制药未来会像汽车和电子制造一样走向自动化连续生产的时代。

     对于 PAT技术，它不仅仅只是拉慢，它是过程分析技术的总称，那么拉曼目前的阶段来讲，默克主要在上游工艺这块去做了一些应用和布局，同时的话，对下游的一些应用，它是有应用空间的，只要有个流通池把探头插进去，可以做一些快速的定性跟定量的分析，同时还有很多其他的检测技术涉及到快速产品放行的，比如在线的UPLC,质谱检测那一块，也是作为整个PAT连续工艺里面的一个布局。

     今天的工艺论坛很有意思，嘉宾分布中，有民企、有外企出来创业的，也有国外科学家回来创业的，更有从国外来参加论坛的创始人，分布很特别，百晓生邀请不同背景的嘉宾来分享，也是有这么一个“深度交流”用意。古总从一个纯外资公司，如何看待“生物工艺的发展趋势和机会”？以及融入到全球供应链的机会？

     这个问题非常好，实际上我在生物医药领域是小学生，我是从疫情之后才深度接触这一块，以前一直做科技领域，从通讯到半导体，每10年在一个地方，先是公派到法国，再进入在半导体领域，最后回来创业。

     实际上，我发现生物医药这块有点像半导体或者通讯，在2000年的时候，20年前，基本上是这个时代，有很多规律其实是蛮像的，但是有变化，变化在哪里？我先说相似度，今天的很多老师也都提到了，国外公司的优点是什么？

     它的基础研究很扎实，像HCS公司成立9年了，就这么一点点数据、一点点客户这么做出来的，这样做是必须的，因为很多东西需要积累，这个是国外公司的一个特点，它不断的去研究技术，从基础科学开始，它不是一开始出产品的，开始就是出科学论文，不断验证，慢慢的形成产品市场化，这样才看到是规模，那么这是一个特点，那么中国的特点是什么？

       从后端做起，这有个大市场，有大的产业能力，特别是现在，中国的产业能力是全球绝对是领先的，这个绝对是没有问题的。刚才迈邦生物王总提到的一个新的配方，三个月时间窗口做出来，在国外是不可想象的，对吧？

      所以，现在是叫“联合创新”或者“共同进前”的这么一个时期，以前都是有个过程，国外的拿过来,慢慢慢慢做，现在不是这样做的，是两端同时做，国外公司也碰到困境了，为什么？

     HCS认为要跟亚洲市场,特别是中国市场结合，它不是说,有市场在就没有问题了，其实在技术上它也在讲产业化能力，今天讲生态就是这个意思，我想今天百晓生的平台非常好是什么？

     它就是做平台的，平台很重要，因为大家可以互相沟通协作，现在行业里细分的越来越细，没有这个平台整合的话，交易成本与沟通成本都非常高。从全球来看，你说“中美欧”三大力量，实际在这里，我觉得这种平台作用也好，沟通作用也好，互相理解也好，我觉得很重要，语言慢慢不是一个壁垒了，而更多的是“研究精神”，这种“为科学进步的力量”来推动这个事情，包括HCS公司创始人，Natalia本身是科学家，来到亚洲不是为了赚钱，她是觉得这技术能够被这产业用，而她最开心的是看到这个。这股力量让她一直坚持9年熬下来，我可以理解到。

     实际上在生物医药产业，咱们也不要总说赶超的概念，而是说在生态里面，我有自己的强项、优势，怎么合作，合作要基于互相尊重，互相理解，互相沟通，这个平台就是非常重要的。

刚听老师分享观点“灌流可能是未来的趋势”，想请教一下泰舸赛迩的白教授，因为培养基已经逐步国产化了，贵司的灌流设备系统及应用的开发过程中，有多少比例在应用国产培养基？

     好，简单说一下，培养基有用进口的，也有用国产的。我们的灌流系统实验用过国产的培养基，国内也有很多专注于做培养基的优秀企业，比如说我跟迈邦生物王总也沟通过，针对这个灌流系统来做一个培养基。另外，也比较关注一下客户的需要，它的不同产品、细胞系等方面；

     培养基的定制化可能也是一个问题，但是在做系统验证的时候，国外与国产都用过，所以说，这倒不是个关键的问题。但是，有一点我认为真正的关键是关于技术平台，灌流技术要想在中国得到广泛推广，培养基的国产化和耗材、灌流设备、中空纤维膜柱、以及软件系统的国产化都是重要条件，做不到这一点，那么从产品的成本来考量，都要再考虑到底能不能上！ 

      想请教一下迈邦生物的王总，可否系统介绍一下迈邦生物灌流培养基的产品情况？

      好，谢谢您的问题，首先从案例来介绍，迈邦生物有个项目，做到几百升的灌流规模，做的国产化、替换同行的项目，通过大概半年的新配方开发，产量提升了将近两倍！

 其次，公司有平台化的目录培养基产品、商业化的灌流培养基产品，同时，公司与国内某比较大的CRDMO企业合作，为其开发平台化的灌流培养基。

     一般第一轮实验大概5-6个的灌流培养基配方，其中大概有两个Qp是直接比其原来的进口产品表现高一倍的，在密度上PEAD(最高活细胞密度)稍微低一点，但整个产量有明显的优势，所以客户非常满意，尽快安排设计了第二轮的配方测试，如果能比进口的高30%以上，双方就可全力推进合作；

      刚刚白教授也讲了，泰舸赛迩在整个平台上新项目中90%都是推灌流工艺的，所以是非常看好整个灌流工艺，然后培养基的成本问题能解决掉之后，在中国及全球其实可以完整的推进了，灌流工艺其实就是未来，所以迈邦生物在成立之初，灌流培养基及灌流工艺，就是公司重要的战略方向，也是现在公司与很多CDMO、药厂合作的重点中的重点。

第三，无论是灌流培养基还是其它的开发思路或策略，目标是一致的，比如普通的20克/升，变成30克-40克/升，它代谢可能会有一些差异，但是若掌握了整个培养基、细胞代谢的途径和方法的话，就可满足客户对于产品质量、降低成本的需求。

     非常感谢各位嘉宾的精彩互动及现场朋友们的积极互动，祝各位工作顺利，谢谢！

END

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